Гистидин обеспечивает длительное

Научные отчеты, том 5, Номер статьи: 15356 (2015) Цитировать эту статью

3685 Доступов

41 цитат

Подробности о метриках

Формирование глиального рубца препятствует нейрогенезу и восстановлению функций нейронов после ишемии головного мозга. Гистамин оказывает нейропротективное действие на ранней стадии после церебральной ишемии, однако его долгосрочное влияние, особенно на образование глиальных рубцов, не охарактеризовано. Используя различные схемы введения гистидина, предшественника гистамина, мы обнаружили, что лечение гистидином в высокой дозе на ранней стадии и низкой дозе на поздней стадии продемонстрировало наиболее выраженную долгосрочную нейропротекцию с уменьшением объема инфаркта и улучшением неврологической функции. Примечательно, что этот режим лечения также значительно уменьшил площадь глиального рубца и облегчил миграцию астроцитов к очагу инфаркта. В анализе заживления ран и трансвелл-тесте гистамин значительно способствовал миграции астроцитов. Антагонисты H2-рецепторов обращали вспять стимулирование миграции астроцитов и нейропротекцию, обеспечиваемую гистидином. Более того, гистамин усиливал связанную с ГТФ малую ГТФазу Rac1, в то время как ингибитор Rac1, NSC23766, отменял нейропротекцию гистидина и стимулировал миграцию астроцитов. Наши данные показали, что лечение гистидином в зависимости от дозы/стадии, опосредованное рецептором H2, способствовало миграции астроцитов к ядру инфаркта, что способствовало долгосрочному неврологическому восстановлению после церебральной ишемии. Следовательно, воздействие на гистаминергическую систему может быть эффективной терапевтической стратегией при длительном ишемическом повреждении головного мозга за счет воздействия на астроциты.

Церебральная ишемия является основной причиной смертности и инвалидности среди взрослых. В настоящее время единственным одобренным методом лечения ишемии головного мозга является рекомбинантный тканевой активатор плазминогена, который обеспечивает реперфузию ишемизированной области при введении в течение 4,5 часов после ишемии. Эффективного терапевтического нейропротекторного средства для лечения отдаленных повреждений головного мозга после ишемии пока не существует. Сложные патофизиологические события после церебральной ишемии развиваются как во времени, так и в пространстве1, что препятствует развитию жизнеспособного нейропротекторного агента2. Например, антагонисты NMDA эффективны для облегчения нейрональной эксайтотоксичности на ранней стадии после ишемии, хотя они могут не способствовать долгосрочному неврологическому восстановлению, поскольку рецепторы NMDA имеют решающее значение для нейропластичности3,4.

Астроциты играют решающую роль в патофизиологическом развитии нейронов после церебральной ишемии: уже через 6 часов после начала церебральной ишемии астроциты активируются, чтобы облегчить выживание нейронов, возможно, за счет антиоксидантной защиты, метаболической поддержки и секреции нейропротекторных веществ; эти реактивные астроциты также образуют барьер, ограничивающий распространение поражения и местный иммунный ответ5,6. Таким образом, улучшение выживаемости астроцитов является важнейшим средством защиты мозга от церебральной ишемии7. Однако глиальный рубец, барьер, состоящий в основном из астроцитов, может препятствовать нейрогенезу на поздней стадии ишемического повреждения нейронов. Действительно, подавление глиального рубца может принести пользу нейрогенезу и неврологическому восстановлению8. Это повышает вероятность того, что стратегия лечения, зависящая от дозы и стадии, может быть разумным способом терапии ишемических повреждений головного мозга путем координации этих зависимых от времени эффектов астроцитов.

В нашем предыдущем исследовании было обнаружено, что гистамин значительно защищает астроциты от повреждений, вызванных кислородно-глюкозной депривацией9. Опосредованная астроцитарными H1-рецепторами активация экспрессии глутаминсинтетазы и переносчика глутамата 1 способствует защитному эффекту гистамина посредством выведения избыточного внеклеточного глутамата, что помогает облегчить эксайтотоксичность на ранней стадии церебральной ишемии9,10. Более того, многочисленные данные показывают, что гистамин обеспечивает нейропротекцию на ранней стадии после церебральной ишемии11,12. Внутрибрюшинное введение гистидина, предшественника гистамина, сразу и через 6 часов после реперфузии значительно облегчает инфаркт, вызванный временной окклюзией средней мозговой артерии (tMCAO)11. Считается, что гистамин оказывает прямое нейропротекторное действие, уменьшая эксайтотоксичность, вызванную NMDA, через рецепторы H2 и путь цАМФ/ПКА13. Кроме того, усиление центральной гистаминергической активности подавляет рекрутирование воспалительных клеток после церебральной ишемии14. В совокупности гистаминергическая система, по-видимому, является потенциальной терапевтической мишенью при повреждениях головного мозга, вызванных ишемией головного мозга.